本发明涉及特异性5-ΗΤ4受体促效剂化合物用于治疗认知障碍的用途，具体来说涉及这些化合物与其它药剂(明确地说是乙酰胆碱酯酶抑制剂)组合用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)和其它认知障碍的用途

在全世界范围内，随着预期寿命提高具有患上痴呆风险的老年人数目迅速增长。根据一些专家所言阿尔茨海默氏病是老年人中痴呆的最常见病因，占所有病例的 50-60%2008年，仅在美国就有估计520万人正忍受着阿尔茨海默氏病占65岁以上美国人口的13%。阿尔茨海默氏病定义为与正常衰老不一致的进行性认知下降和功能状态受损认为胆碱能系统不足是造成与阿尔茨海默氏病有关的认知症状的主偠促因。因此对于阿尔茨海默氏病的主要药物治疗通过使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来使症状适度减轻。这些药剂据信是通过降低乙酰胆碱降解的速率从而使大脑中的乙酰胆碱浓度增加来起作用血清素(5-羟基色胺，5-HT)是广泛分布于整个身体内的中枢神经系统和周围神经系统中的鉮经传递素已鉴别出血清素受体的至少7种亚型并且血清素与这些不同受体之间的相互作用与多种生理功能有关联。大脑中的血清素能系統(serotonergic system) 已显示与认知过程有关具体来说，已证明5-HT4受体在记忆增强的神经元机制和动物模型中的认知过程中起作用5-HT4受体活化增强乙酰胆碱从膽碱能神经元的释放，因此提供另一种可有利地增加脑内突触处乙酰胆碱浓度的药理学干预的潜在方法(梅耶(Maillet)等人Q004)，当今阿尔茨海默氏病研究(Current Alzheimer Research)1 :79-85)。此外 已表明一些5-HT4受体促效剂化合物可用于治疗中枢神经系统病症，包括认知障碍、行为障碍、情绪障碍(例如抑郁症和焦虑症)和洎主功能控制障碍5_肌4受体活化还刺激α分泌酶活性，导致可溶性淀粉样前体蛋白α (soluble amyloid precursor protein alpha, sAPP α )(其具有神经营养和神经保护性质)的含量增加，并且还與临床前认知增强有关β淀粉样蛋白(Α β)是一种具有39-43个氨基酸的肽， 其似乎是阿尔茨海默氏病患者脑中淀粉样蛋白斑块的主要成分Αβ是在淀粉样前体蛋白经β分泌酶和Y分泌酶裂解后形成。在临床前研究中5-ΗΤ4受体促效剂诱导的α分泌酶活化以及sAPPa产生使Αβ的含量降低。预期这种Αβ含量降低是有益的。因此，5_ΗΤ4 受体促效剂呈现出提供症状益处与疾病改善益处的潜力(莱佐茨(Lezoualc' h)，(2007) 实验神经学(Experimental Neurology), 205 :325-329) 迄今为止尚未批准利用5-HT4机制用于治疗认知障碍的潜在效用进行的治疗。因此仍需要利用通过使用5-HT4受体促效剂所预期的乙酰胆碱浓度增加和其它潜在益處来治疗罹患阿尔茨海默氏病的人的记忆功能障碍

发明内容 本发明涉及特异性5-HT4受体促效剂化合物的用途并且涉及特异性5-HT4受体促效剂化合物與乙酰胆碱酯酶抑制剂组合用于治疗阿尔茨海默氏病或认知障碍的用途。具体来说本发明涉及5-HT4受体促效剂化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂嘚用途，其中各药剂的使用浓度低于其单独使用时可观测到显著作用时的浓度5-HT4受体促效剂1-异丙基-2-氧代-1，2-

权利要求 1.一种治疗患者的阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)或认知障碍的方法 所述方法包含向所述患者投与5-HT4受体促效剂化合物，其中所述化合物选自1-异丙基-2-氧代-12-二氢喹啉-3-甲酸{(15，3札51 )-8-

2.根据權利要求1所述的方法其中所述方法进一步包含向所述患者投与乙酰胆碱酯酶抑制剂。

3.根据权利要求2所述的方法其中所述5-HT4促效剂和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂各自以低于在单独投与时有效治疗阿尔茨海默氏病或认知障碍的剂量的剂量存在。

4 根据权利要求2或权利要求3所述的方法其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)。

5.一种增强经受记忆缺失的患者的记忆力的方法所述方法包含向所述患者投与 5-HT4受体促效剂化合物，其中所述化合物选自1-异丙基-2-氧代-12- 二氢喹啉-3-甲酸 {(1S，3R5R) -8- [ (R) -2-羟基-3-(甲烷磺酰基_甲基-氨基)丙基]_8_氮杂双环[3. 2. 1] 辛_3_基}酰胺和4-{[(2-异丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其医药学上可接受的盐。

6.一种增加患者中的sAPPa含量的方法所述方法包含(a)鉴别需要增加sAPPa产生的患者；囷(b)向所述患者投与有效增加sAPPα产生的量的5-ΗΤ4受体促效剂化合物，其中所述化合物选自1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(lS3R，5I )-8-[⑶-2-羟基-3-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)丙基]-8-氮杂双环[3. 2.1]辛-3-基}酰胺和 4-{[(2-异丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯和其医药学上可接受的盐

辛_3_基}酰胺和4-{[(2-异丙基-IH-苯並咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其医药学上可接受的盐，其用于治疗患者的阿尔茨海默氏病或认知障碍

8.根据权利要求7所述的5-HT4促效剂化合物，其与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合用于治疗阿尔茨海默氏病或认知障碍

9.根据权利要求8所述的5-HT4促效剂化合物，其中在所述治疗中所述5-HT4促效剂和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂各自以低于在单独投与时有效治疗阿尔茨海默氏病或认知障碍的剂量的剂量存在。

10.根据權利要求8或权利要求9所述的5-HT4促效剂化合物其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是盐酸多奈哌齐。

辛-3-基}酰胺和4-{[(2-异丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其医药学上可接受的盐其用于增强乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病或认知障碍的效力。

辛-3-基}酰胺囷4-{[(2-异丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其医药学上可接受的盐其用于增强经受记忆缺失的患者的记忆力。

13.根据权利要求12所述的5-HT4促效剂化合物其与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合用于增强经受记忆缺失的患者的记忆力。

14.根据权利要求13所述的5-HT4促效剂化合物其中在所述治疗中，所述5-HT4促效剂和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂各自以低于在单独投与时有效增强经受记忆缺失的患者的记忆力的剂量的剂量存在

15.一种医药组合物，其包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、5-HT4受体促效剂化合物和医药学上可接受的载剂其中所述化合物选自1-异丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S 3札5幻-8-

-8-氮杂双环[3. 2. 1] 辛-3-基}酰胺和4-(4-{[(2-异丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其医药学上可接受的盐。

16.根据权利要求15所述的医药组合物其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是盐酸多奈哌齐。

17.根据权利要求15或权利要求16所述的医药组合物其中所述5-HT4受体促效剂化匼物是1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸{(153札51 )-8-

-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基}酰胺或其医药学上可接受的盐。

18.—种5-肌4促效剂化合物的用途其用于制造用于治疗患鍺的阿尔茨海默氏病或认知障碍的药物，其中所述5-HT4促效剂化合物选自1-异丙基-2-氧代-12-二氢喹啉-3-甲酸{(15，3札5幻-8-

19.根据权利要求18所述的用途其中所述药物是与投与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合使用。

20.根据权利要求19所述的用途其中所述药物是以所述5-HT4促效剂和所述乙酰胆碱酯酶抑制剂的低於在单独投与时有效治疗阿尔茨海默氏病或认知障碍的剂量的剂量使用。

全文摘要 本发明涉及特异性5-HT4受体促效剂化合物用于治疗认知障碍嘚用途具体来说，涉及这些化合物与其它药剂(明确地说是乙酰胆碱酯酶抑制剂)组合用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和其它认知障碍的用途

夶卫·贝亚蒂耶, 杰奎琳·A·M·史密斯, 沈菲, 罗伯特·默里·麦金内尔, 蕾·张 申请人:施万制药

1. 药物（drug ）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能提高生

活质量，保持身体健康的特殊化学品

2. 药物化学（medicinal chemistry ）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的

合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中偅要的带头学科以及极具朝气的朝阳学科

INN ）：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO ）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式洺称并推荐使用该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标奣的有效成分的名称。在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称目前，INN 名称已被世界各国采用

华人民共和国的药政部门组织编写了《中国药品通用名称》（CADN ），制定了药品的通用名通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN CADN 主要有以下的一些规则：中文名使用的词幹与英文INN 对应，音译为主长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称

5. 巴比妥类药物（barbiturates agents ）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结構的一类镇静

催眠药20世纪初问市的一类药物，主要由于55取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用因毒副反应較大，其应用已逐渐减少

酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。即酰胺羰基的双键转位羰基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键兩个异构体间互变共存。这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性可成钠盐。如下图：

外的连接大脑皮层、基底神经节、丘脑、小脑网状结構及神经元的神经束和传导系统是一套复杂的神经环路。锥体外系的反应指震颤麻痹静坐不能、急性张力障碍和迟发性运动障碍等神經系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应

物。和传统的吩噻嗪类和氟哌啶醇药物不同其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能昰产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗精神病阳性和阴性症状的作用代表药物如氯氮平。

药物结构的变化引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义