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在医学中(A/G)代表什么意思
白球比，就是白蛋白比上球蛋白，是测肝功能的指标，正常值是1.5-2.5，偏低的话说明肝功能受损，偏高的话说明血液浓缩或者摄入蛋白质过多。
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向医生提问中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识
　　1、前言
　　1907年德国病理学家Oberndorfer首次提出了&类癌（carcinoid）&或&类癌瘤（carcinoid tumor）&这一术语，指的是一组发生于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物，临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。由于类癌是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，能够合成、贮存和分泌生物活性胺、小分子多肽类或肽类激素，故又称为小分子多肽或肽类结构瘤（amine precursor uptake and decarboxylation tumor，APUD tumor，APUDOMA）。
　　100多年来，通过大量的观察和研究，人们现已逐步认识到，神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于胚胎的神经内分泌细胞、具有神经内分泌标记物和可以产生多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）原发于胃黏膜、小肠和大肠、直肠或胰腺等，能够产生5羟色胺代谢产物或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。一般认为，所分泌的激素能引起临床症状的肿瘤是功能性的；而在血和尿液中检测到胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）等激素水平升高，却无相关症状的肿瘤，即使存在肿瘤压迫引起的相关症状，仍然认为是无功能性的[1]。长期以来，临床医师对于NENs的认识不足，困惑较多，这类疾病常常成为临床上的&疑难杂症&；在过去的30年里，患者的生存率没有获得明显改善。近年来，NENs的发病率有迅速上升的趋势，治疗上也有诸多探索，引起医学界的关注和重视；随着对于NENs研究的深入和分子靶向药物对部分NENs的效果良好，已经改变了NENs的诊疗现状。结合国际上现在常用的四大NENs共识，即世界卫生组织（WHO）2010年版消化系统肿瘤病理分类，欧洲神经内分泌肿瘤协会共识，北美神经内分泌肿瘤协会共识和美国国立癌症网络（NCCN）指南，以及中国版胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识，经过中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会全体委员多次认真讨论和修改，形成了中国GEP-NENs诊治共识。
　　本共识中的NENs是指所有高、中、低分化的神经内分泌瘤；NETs（neuroendocrine tumors）指高、中分化的神经内分泌瘤；NEC（neuroendocrine carcinoma）指低分化的神经内分泌癌。由于直到2010年WHO才出台有关的分类，本共识所引用的文献中，有关分化程度及分级的标准可能不尽相同。本共识分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，P-NENs）和胃肠道神经内分泌肿瘤（Gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）两大部分。
　　2、胰腺神经内分泌肿瘤（P-NENs）
　　2.1 流行病学
　　NENs曾被认为是一类罕见的疾病。然而近30年来，随着内窥镜、生物标志物等诊断技术的进步和广泛应用，NENs的发病率和患病率均显着上升。美国监测、流行病学与最终结果数据库（SEER）的数据显示，NENs发病率的上升幅度高达500%。据估计，NENs发病率为525/10万[2]，其中GEP-NENs占NENs的65%～75%[3]。在西方国家，GEP-NENs仅占胃肠道恶性肿瘤的2%，但其患病率仅次于结直肠癌，成为排名第2位的胃肠道肿瘤。日本的资料表明，P-NENs的年发病率为223/10万，其中无功能P-NENs占全部NENs的47%[4]。近年来，我国对GEP-NENs的报道也有逐渐增多的趋势，由于尚未建立覆盖全国的肿瘤登记系统，对国内现阶段GEP-NETs流行趋势、临床特征以及防治状况不甚明了，也缺乏与其他国家可比的数据信息。2012年国内学者回顾分析了1954年至2011年国内发表的所有相关文献[5]，汇总GEP-NENs共11671例，以P-NENs最为常见（5807例），占498%；P-NENs中，功能性P-NENs为5205例，占P-NENs的896%，其中胰岛素瘤例数最多，共4962例（854%）；同时，GEP-NENs的误诊率高达55.1%。另外，中山大学第一附院回顾性总结了该院1995年至2012年共178例GEP-NEN患者，也是P-NENs最多，有62例（348%），其次是直肠，有36例（202%）[6]。
　　2.2 临床表现
　　神经内分泌细胞在胃肠道和肺支气管中普遍存在，因为类型各异，所以NENs的症状和体征常不典型，临床表现具有多样性，这是患者和医师难以识别和忽略的原因[7]，经常延误诊断。因此，大多数的NENs发现较晚，确诊时已经出现局部扩散和（或）远处转移，失去了可能根治的手术机会[8]。
　　2.2.1 功能性P-NETs
　　常见的有胰岛素瘤和胃泌素瘤，比较罕见的包括胰高糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）瘤、分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合征的NETs（acthomas）、导致类癌综合征的NETs、导致血钙过多的NETs以及异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素的非常罕见的NETs等。见表1。
　　表1 P-NENs概况及常见病种的临床表现
所占比例（%）
恶性比例（%）
功能性P-NETs
低血糖、中枢神经系统症状
难治性消化道溃疡、上腹部疼痛、腹泻等卓艾综合征
胰高糖素瘤
胰高血糖素
游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降
生长抑素瘤
糖尿病、胆石症、腹泻
库欣综合征
VIP（小肠血管肽）
腹泻、低钾血症、脱水
无功能P-NENs
肿块压迫引起的相关症状
注：ACTH：adrenocorticotropic hormone
　　2.2.1.1 胰岛素瘤
　　胰头、体、尾部的发生率各占1/3，肿瘤大多数较小（82%＜2cm，47%＜1cm）[9]。胰岛素瘤通常引起低血糖相关症状，包括低血糖对中枢神经系统的影响如头痛、意识模糊、视觉和行为异常等，或低血糖引起儿茶酚胺过度释放如出汗、震颤、心悸等。由于症状复杂多样，临床容易误诊，部分患者在出现症状数年后才能明确诊断。当患者出现不明原因的清晨昏迷，Whipple三联征，即低血糖，血糖水平&22mmol/l，进食或静脉推注葡萄糖后症状改善时，应首先考虑该疾病。
　　2.2.1.2 胃泌素瘤（卓艾综合征，Zollinger-Ellison syndrome，ZES）
　　多位于十二指肠或胰腺，症状主要由胃酸分泌过多造成。常见的临床表现有单发的十二指肠溃疡、消化道症状、胃食管反流（Gastroesophageal reflux disease，GERD）和腹泻。近年来，由于质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）的大量使用，多发溃疡已越来越少见，胃泌素瘤的症状也越来越不典型，多数患者是因长期难治的消化道溃疡（peptic ulcer disease，PUD）/GERD而最终确诊，通常从出现症状到确诊需要52年。由PUD/GERD引起的腹痛占75%～98%，腹泻占30%～73%，烧心占44%～56%，出血占44%～75%，恶心呕吐占12%～30%，体重减轻占7%～53%[911]。
　　当出现以下PUD时，应当怀疑卓艾综合征：反复出现的、严重的或者家族性的PUD；无幽门螺杆菌感染或非甾体类抗炎药物（NSAIDS）服用史等危险因素的PUD；严重GERD相关的PUD；治疗无效或者伴随穿孔、出血等严重并发症的PUD；与内分泌疾病或者腹泻相关的PUD；胃镜下位于黏膜主褶皱的PUD，或者伴随高钙血症及高胃泌素血症；以及服用PPI后腹泻明显缓解的PUD患者。
　　2.2.1.3 罕见的功能性P-NETs（rare functional P-NETs，RFTs）
　　大部分RFTs确诊时即存在远处转移，5年生存率与肿瘤的生长速度相关，而与激素分泌水平无明显关系。
　　2.2.2 无功能性P-NENs（non-function p-NENs，NFp-NENs）
　　在血液和尿液中可能存在激素水平的升高，并不表现出特定的症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻和黄疸；也可能出现转移相关的症状。
　　2.3 影像学检查
　　肿瘤的位置及转移情况是决定能否进行根治性切除手术的关键。目前推荐的影像学检测手段包括常规的CT、MIR、超声、奥曲肽扫描（somatostatin-receptor scintigraphy，SRS）、超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）、术中超声（intraoperative ultrasound，IOUS）及选择性血管造影等。
　　2.3.1 常规检测手段
　　常规的检测手段包括增强CT、MIR、超声及EUS。39%的P-NENs可通过超声协助诊断，CT联合MIR的灵敏度可达75%～79%。北京协和医院对99例胰岛素瘤患者的影像学资料分析表明，与常规的影像学检测相比，胰腺灌注CT对于胰岛素瘤诊断的灵敏度和特异度较高[10]。一般认为，EUS对于P-NENs原发灶的检出率较高，但是对于十二指肠微小肿瘤的灵敏度则大大下降。当医师怀疑患者可能为胃泌素瘤或者胰岛素瘤而超声检查未发现肿瘤时，应通过EUS仔细检查胰腺及十二指肠，必要时在EUS引导下行细针穿刺活检。另外，EUS可以协助判断肿瘤与胰导管和邻近血管的关系，评估手术的可行性并决定手术方式。如果以上检查均无法取得组织或者细胞学标本，应当考虑手术探查取活检。
　　2.3.2 特殊检测手段
　　（1）SRS对于P-NETs（G1/G2）的灵敏度和特异度分别达到90%和80%[11-12]。所以首选SRS检测，用于判断肿瘤的分期、肝转移及其他远处转移。有文献表明，在传统影像学检测的基础上，15%～45%胃泌素瘤及其他RFTS的治疗方案会因为增加了SRS而发生改变[9，13-14]；但是SRS对于＜1cm肿瘤的漏诊率达50%[9，14]。这是由于胰岛素瘤的生长抑素受体2、3、5亚型的浓度相对较低，SRS检测局限期胰岛素瘤的灵敏度会大大下降。（2）一些研究表明，pet（positron emission tomography），尤其是68镓标记生长抑素类似物的PET，较SRS以及其他检测手段更为灵敏[15-18]，对于P-NENs的检测具有很高的特异性。而17f标记葡萄糖的PET-CT对于分化好的肿瘤敏感性低，但对于侵袭性强、分化差的pnec有一定诊断作用[16]。（3）由于肿瘤的血供较丰富，对于以上影像学手段仍无法发现病灶，但考虑为胰岛素瘤及胃泌素瘤的患者，可采用选择性血管造影、经动脉钙剂刺激肝静脉取血检测胃泌素、胰岛素等手段帮助诊断。但这些检查手段的创伤性较大，建议在经验丰富的中心开展。
　　由于各家医院影像科硬件条件的差异以及医师水平的不同，即使采用同一种检测手段，不同医院得到的结果可能有所不同。因为没有哪种影像学检测手段检出的准确率可达到100%，医师应当根据患者的经济状况、检测手段的灵敏度、医院的硬件条件以及影像科医师的水平，综合选择和评估最适宜患者的检测手段。
　　2.4 生化指标
　　血清嗜铬粒蛋白（Chromogranin A，CgA）是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可以指导治疗、评估疗效，还可用于肝转移患者的随访。嗜铬粒蛋白是一种49kD的酸性多肽，广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中，NEN中60%～100%患者的血清CgA升高。已有研究表明，血清CgA升高提示预后较差。通过CgA诊断NEN的灵敏度和特异度可达70%～100%，在治疗过程中监测血CgA动态变化更有意义[17]。虽然血清CgA诊断NENs水平可能与肿瘤的大小有关，但生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）等可影响血清CgA水平，所以在选择CgA检测方法以及结果解读时应特别谨慎。对于长期使用SSA的患者，应在注射SSA后相同的时间间隔（例如均为SSA注射后8H）测量血清CgA的水平。有报道使用PPI、肾功能或肝功能衰竭、慢性胃炎患者的血清CgA水平有假性升高的现象。
　　血清CgA是诊断P-NETs的最佳生化指标，但是NEC患者的血清CgA往往是阴性的，此时可通过神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NES）协助诊断及随访。此外，血清CgA联合胰腺多肽（panoreatio polypeptide，PP）检测可以使P-NENs诊断的灵敏度从74%提高至90%[18-19]。对于有功能的NENs，应当根据不同的肿瘤类型，选择不同的生化指标进行检测，具体如下。
　　2.4.1 胰岛素瘤
　　应通过72H饥饿试验（有些研究认为48H即可）进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，满足以下6条即可诊断：（1）血糖&222mmol/l（&40mg/dl），（2）胰岛素水平&6&u/ml（&36pmol/l），（3）c肽水平&200pmol/l，（4）胰岛素原水平&5pmol/l，（5）&羟丁酸&27mmol/l，（6）血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。上述诊断标准提示，在低血糖状态下，胰岛素分泌没有受到抑制，说明胰岛素瘤能自主分泌胰岛素。目前，推荐采用胰岛素特异性检测方法，如放射免疫法、免疫化学发光分析法等检测胰岛素水平。
　　2.4.2 胃泌素瘤
　　98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素（fast serum gastrin，FSG）水平升高，但特异性不高，87%～90%的患者胃酸分泌过多，100%的患者胃酸pH＜2。怀疑胃泌素瘤的患者，在实验室检查前应当停服PPI，改为服用H2受体阻滞剂，1周后进行检测。见图1。
　　2.4.3 RFTs
　　应当检查相关的激素水平，如怀疑胰高糖素瘤应当检测胰高血糖素等。P-NETs引起库欣综合征的患者，除了仔细询问病史并进行体格检查外，应当检测24H尿皮质醇、午夜血浆或唾液皮质醇以及地塞米松抑制试验[20-21]。
　　2.5 病理学特征
　　与其他前肠NENs相比，P-NENs并没有特殊的组织学特征。免疫组化检查必须包括CgA和突触素（synaptophysin，SYN）。可选择的检查项目包括：CD56、特定激素、生长抑素受体2亚型、淋巴血管标记物和p53等。功能性P-NENs的临床诊断应该包括临床症状和诊断性的生化指标变化，特定激素的免疫组化检测有助于进一步证实功能性P-NENs。如果肿瘤释放入血的激素量较低，无法达到可检测的水平或者未引起相关症状，则不能归为功能性P-NETs。但生长抑素瘤例外，虽然该肿瘤没有临床症状，血中也检测不到生长抑素的异常分泌，仅可通过免疫组化确诊，但目前普遍将其归为功能性P-NETs[14，22]。
　　NENs应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用核分裂象数和（或）ki-67阳性指数两项指标（表2）。研究显示，核分裂象数和ki-67阳性指数呈正相关，少数情况下，当两者可能出现不一致时，应采纳分级更高的结果。通常在手术切除的标本中，核分裂象数和（或）ki-67阳性指数均可使用，在活检小标本中，若计数不足50个高倍视野，此时依据ki-67阳性指数评估分级更为可靠。对于细针穿刺行细胞学检查的标本则难以进行组织学分级。2010年WHO版NENs分级与以往的E-NETs及NA-NETs分级的比较见表3。
　　表2 2010WHO神经内分泌肿瘤分级
核分裂象数（/10Hpf）^a
ki-67指数（%）^b
G1（低级别）
G2（中级别）
G3（高级别）
a：核分裂活跃区至少计数50个高倍视野；
b：用mibi抗体，在核标记最强的区域计数500～2000个细胞的阳性百分比；
目前对于ki-67应当采用2%还是5%区分G1/G2还存在争议，但根据目前全球通用的指南，本共识仍将2%作为G1/G2的分界标准，但在病理报告中必须注明ki67的百分比。
　　表3 不同分级系统的比较
NCCN/WHO（2010）
分化好的神经内分泌瘤
G1（类癌）
分化好的神经内分泌瘤
分化差的神经内分泌癌（小细胞）
G3（大细胞或小细胞）
混合性外分泌内分泌癌（MEEC）
混合性腺神经内分泌癌（MANEC）
瘤样病变（TLL）
增生性和癌前病变
注：组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而ki-67指数高（20%～50%）的病例，推荐诊断为高增殖活性NETs，以提供临床医师在治疗上考虑选用不同于NEC的治疗方案。
　　本共识P-NENs部分推荐使用2010年WHO的TNM分期系统（附录2）。
　　在2011年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识中建议，病理报告应当包括以下11项内容：标本类型；肿瘤部位；肿瘤大小和数目；肿瘤浸润深度和范围；脉管和神经周围累及情况；核分裂象数（/10Hpf）和（或）ki-67阳性指数；神经内分泌标志物（免疫组化）：Syn和CgA；切缘情况；淋巴结转移情况；其他有关的改变；诊断（WHO分级和TNM分期）[23]。
　　2.6 诊断流程
　　功能性P-NENs的临床诊断应包括临床症状（表现），与该疾病相关的特殊生化指标如胰岛素瘤、胰高糖素瘤的血糖水平，以及相应激素分泌过多的证据，然后通过影像学以及病理检查最终明确诊断。见图2。
　　2.7 胰腺神经内分泌肿瘤的治疗
　　2.7.1 手术治疗
　　2.7.1.1 手术治疗原则
　　（1）局限期P-NENs，除非患者合并有危及生命的其他疾病或高手术风险，否则应建议手术切除。胰岛素瘤和＜2cm的无功能性P-NENs[24]，在能完整保留主胰管的前提下（肿瘤距离胰管&3mm），可考虑行肿瘤剜除术/局部切除术，或保留脾的远端胰腺切除术。对偶然发现的&2cm的NFP-NETs，是否需要手术治疗尚有争议[25]。（2）＞2cm、或有恶性倾向的P-NETs，无论是功能性还是无功能性（如胰高血糖瘤、Vip瘤、生长抑素瘤），应行根治性切除。手术范围包括：切除肿瘤且切缘阴性（包括相邻器官），并清扫区域淋巴结。胰头部的P-NENs应行胰十二指肠切除术（Whipple术）；位于胰腺体尾部的肿瘤应行远端胰腺切除术，同时行脾切除或保留脾的手术。（3）局部复发、孤立的远处转移、或不可切除的P-NETs经治疗后转为可切除病灶，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。（4）转移性G1/G2的NFP-NENs患者，为预防出血、急性胰腺炎、胆道梗阻等肿瘤相关合并症时，可考虑原发灶切除；针对有症状的功能性P-NETs患者，减瘤手术（切除＞90%的病灶）有助于控制激素的分泌，但是否可以延长生存目前尚有争论[26-28]。对于肿瘤为进展期或不可切除的患者，在手术治疗之前，建议在专业的诊治中心经多学科团队进行术前评估。
　　需要注意的问题：（1）进展期P-NETs患者手术后，若需要长期行奥曲肽治疗，建议同时行胆囊切除术，否则会增加患胆汁淤积和胆囊炎的风险。（2）合并类癌综合征的患者在麻醉前，需静脉输注奥曲肽，以防止出现类癌危象。
　　2.7.1.2 功能性P-NETs的手术治疗
　　（1）胰岛素瘤：所有胰岛素瘤，无论大小都应尽量行手术切除，85%～95%的患者通过手术可以达到治愈[27]。外生性胰岛素瘤多数预后良好，术中应通过触诊以及IOUS仔细探查。若肿瘤距离主胰管＞2～3mm，可行肿瘤剜除术，否则建议行胰腺部分切除术，但不需要进行淋巴结清扫。对于极少数怀疑恶性、以及出现局部复发或肝转移的患者，如有根治性手术可能，应当尽可能达到R0切除。（2）胃泌素瘤：根治性切除及周围淋巴结清扫是唯一可治愈的手段，长期治愈率达20%～45%[28-30]。肿瘤若不临近胰管（&3mm），应行剜除术，并同时清扫十二指肠周围淋巴结；其他情况均应行根治性切除。由于PPI的疗效显着，目前已不推荐行胃大部切除。术中常规探查肝脏并行淋巴结清扫。（3）RFTs：大多数RFTs较大并且易出现肝转移，建议行开腹胰腺根治术联合淋巴结清扫。库欣综合征的患者可考虑行双侧肾上腺切除术[31-32]。为避免出现肺栓塞，在胰高糖素瘤的治疗中应考虑围手术期的抗凝治疗。
　　2.7.1.3 无功能P-NENs的手术治疗
　　局限期可切除的无功能性P-NENs一般应手术治疗。对＞2cm或表现为恶性的无功能性肿瘤，应当行根治性切除，并保证切缘阴性，清扫区域淋巴结。对于局部晚期P-NENs（包括G3），R0/R1切除可使患者获得生存获益[33]。在采取积极手术治疗之前，应评估周围器官和血管受侵情况。肿瘤包绕肠系膜上动脉、腹腔动脉干、门静脉为手术的禁忌证。没有证据表明减瘤术能使不可切除的局部晚期P-NENs患者获益，但是有报道减瘤术可以减轻巨大肿瘤引起的相关症状。
　　2.7.1.4 P-NENs肝转移的手术治疗
　　与其他胃肠道恶性肿瘤一样，肝脏是P-NENs最容易出现远处转移的部位，如果手术可达到几乎没有肿瘤残余（切除＞90%的病灶），可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除[34]。手术以尽量达到R0/R1切除为目的，至少应满足以下条件：（1）分化好的G1/G2肿瘤；（2）无腹腔外转移及弥漫性腹膜转移；（3）无右心功能不全；（4）奥曲肽扫描阳性（存在生长抑素受体）者可以在减瘤术后给予肽受体放射性同位素（peptide receptor targeted radiotherapy，PRRT）治疗。5年生存率为47%～76%，高于未手术切除者的30%～40%[35-37]，但切除后的复发率可达76%，多数局限在肝内复发[36-37]。
　　2.7.2 术后治疗
　　R0/R1切除术后，目前尚无高级别的循征医学证据表明SSA、化疗和分子靶向药物等辅助治疗能使P-NENs患者获益，故不推荐对根治术后的G1/G2患者进行辅助性药物治疗。对于根治术后的G3患者，医师可根据手术情况决定是否行辅助全身治疗和（或）局部放射治疗。R2切除术后，对于减瘤术后的患者，应当按照晚期P-NENs患者的治疗策略进行全身和局部治疗。
　　2.7.3 局部治疗
　　通过射频消融（RFA）、激光热疗、动脉栓塞和选择性内放射治疗等局部治疗手段控制肝转移灶，可以有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者的生活质量。虽然目前尚缺乏前瞻性临床研究的证据，但是在临床实践中，通常会将上述局部治疗与全身治疗联合应用。见图3。
　　2.7.3.1 肝动脉（化疗）栓塞[transcatheter arterial（chemo）embolization，TAE/TACE]
　　TAE/TACE常用于控制P-NENs的肝转移灶，有效率超过50%，对症状缓解、肿瘤标志物下降以及影像学的有效率分别为73%～100%、57%～91%和33%～50%，症状控制的时间可达14～22个月[38-41]，但是否能够延长患者的总生存期尚无定论。对于肝转移灶无法切除、伴随的明显症状经SSA治疗无法控制时，可首选TACE。化疗栓塞中常用的药物为多柔比星和顺铂。
　　2.7.3.2 RFA
　　对于＜5cm的肝转移瘤行RFA治疗，症状缓解率达70%～80%，缓解期可持续10～11个月[39-40]。肿瘤＜3cm且数量不多，建议采用RFA联合手术切除[41]。
　　2.7.3.3 肝移植
　　对于较为年轻的患者、肿瘤原发灶已切除、同时不伴有肝外转移和分化好的NENs（G1/G2），当其他手段难以控制临床症状时，肝移植可以作为一种治疗选择，文献报道的5年生存率为36%～47%[42]。
　　综上所述，针对肝脏的局部治疗现仅有小样本的回顾性研究资料，无明确的适应证以及治疗时机，医师可根据临床经验在控制全身病灶的前提下，考虑局部治疗。TAE/TACE和RFA可能使肝内肿瘤负荷＜75%、转移灶较小（＜5cm）以及没有肝外转移的患者获益。目前，针对肝转移的局部治疗缺乏前瞻性研究，其他部位转移灶的局部治疗尚未达成共识。
　　2.7.4 PRRT
　　若SRS提示病灶有放射性摄取时，PRRT可作为一种治疗选择。目前，临床常用来标记SSA的放射性同位素主要有90Y和177Lu。近年一项临床研究报道310例接受177Lu奥曲肽治疗的GEP-NETs患者，分别有2%和28%的病例获得完全缓解及部分缓解，且疾病进展时间（time to progression，TTP）为40个月[43]。治疗相关不良反应的发生率较低，主要为血液学毒性和肾毒性。多个小样本的回顾性研究的数据显示，客观缓解率在0～37%，其中P-NENs的有效率高于中肠NENs[44-45]。由于无前瞻性、随机对照临床研究的证据，建议将PRRT作为二线治疗。
　　2.7.5 无法手术的局部晚期及转移性
　　P-NENs的药物治疗P-NENs患者最为常见的转移部位为肝脏，对于高、中分化（G1/G2）无法手术切除的局部晚期及远处转移患者，应采取全身治疗联合局部治疗的多学科治疗模式；但是对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者，可考虑每3～12个月进行肿瘤标志物和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。
　　2.7.5.1 抗增殖治疗
　　（1）生物治疗：生长抑素类似物，如SSA治疗P-NENs的客观有效率不到10%[46-47]，但疾病控制率可达50%～60%。大量的回顾性研究以及非随机、前瞻性研究表明[48-49]，SSA可用于治疗进展缓慢的P-NETs（G1/G2）和SRS阳性的PNEC（G3）。&干扰素单独使用或联合奥曲肽对进展期NETs具有一定疗效，但通常用于二线治疗。（2）全身化疗：链脲霉素（在我国未上市）联合氟尿嘧啶（5-FU）和（或）表阿霉素治疗G1/G2P-NETs的证据最为充分，客观有效率为35%～40%[50-52]。
　　2012年一项小样本的前瞻性研究入组35例NETs患者，给予替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗，其中P-NETs患者（n＝15）的有效率达到33%，PFS达到143个月[51]。尽管目前循征医学证据尚不充分，但根据替莫唑胺在临床使用中较好的疗效，推荐其单药、联合化疗或者联合靶向药物治疗转移性P-NETs或PNEC。顺铂联合依托泊苷为PNEC的首选化疗方案[52]，目前尚无二线标准治疗方案。近期的小样本、回顾性研究显示，替莫唑胺单药或联合卡培他滨&贝伐珠单抗的有效率可达33%～70%，无进展生存时间（progressionfreesurvival，PFS）达到18个月[53-54]，该方案有待前瞻性研究进一步验证。5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为二线治疗的选择[55-57]。（3）分子靶向治疗：研究表明舒尼替尼和依维莫司对于转移性P-NETs具有较好的疗效和耐受性。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制包括血管内皮生长因子受体与血小板源性生长因子受体在内的至少9种受体酪氨酸激酶。在Ⅱ期临床研究中，有效率为16.7%，疾病控制率达68%，1年生存率为81.1%[56]。一项随机、Ⅲ期临床研究比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚期P-NETs的疗效，该研究预计入组340例患者，但由于中期分析观察到舒尼替尼显着优于安慰剂而提前终止：舒尼替尼组患者的PFS为114个月，而安慰剂组患者仅为55个月（p＜0.001）[57]。根据交叉校正，提示舒尼替尼可产生63～167个月的生存获益。因此，舒尼替尼可用于无法切除的局部晚期或转移性P-NETs。
　　依维莫司是一种口服的MTOR抑制剂。在一项前瞻性、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（RADIANT3）中，410例高、中分化的晚期P-NETs患者分别接受安慰剂和依维莫司10mg/日的治疗。依维莫司组的中位PFS为11个月，而安慰剂组仅为46个月（p＜0.001）。该研究中纳入50%初治的患者，疗效与接受过治疗的患者类似，表明依维莫司可用于无法切除的局部晚期或转移性P-NETs。见表4。
　　表4 可选择的一线治疗方案
奥曲肽/兰瑞肽
肿瘤负荷较小
链脲霉素＋5-FU
3～6个月内进展/肿瘤负荷大/有症状
替莫唑胺&卡培他滨&贝伐珠单抗
3～6个月内进展/肿瘤负荷大/有症状
胰岛素瘤/化疗禁忌
病灶广泛/肝外（如骨）转移
顺铂联合依托泊苷
所有分化差的NEC
　　对于肿瘤负荷较小、侵袭性弱的P-NETs建议采用SSA治疗；对于肿瘤负荷较大，侵袭性强的肿瘤应首选化疗。另外，由于化疗的有效率较SSA以及靶向治疗更高，对于局部晚期的术前新辅助治疗以及肿瘤负荷大引起相关症状的患者，应首选化疗；分子靶向治疗的适用人群范围较宽，对于不适合化疗或局部治疗的患者，分子靶向治疗可作为一线治疗。
　　2.7.5.2 控制症状的治疗
　　胰岛素瘤：患者可通过少食多餐和静脉输注葡萄糖来调节血糖。二氮嗪通过直接作用&细胞，抑制胰岛素的分泌，控制患者的血糖水平，但会引起水钠潴留，需辅以利尿剂治疗。长效SSA（奥曲肽、兰瑞肽）可以控制生长抑素受体2阳性的胰岛素瘤患者的症状，但在某些患者中可能会加重低血糖症，需谨慎使用[58]。近期有小样本研究提示，MTOR抑制剂（雷帕霉素、依维莫司）对转移性胰岛素瘤的低血糖症有一定疗效[9，22，59]。糖皮质激素及&干扰素也对某些患者有效。
　　胃泌素瘤：组胺H2受体抑制剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁）和PPI（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）能控制胃酸过量分泌引起的ZES。其中PPI每次给药后的作用时间较长，且长期使用安全性良好，是抑制胃酸分泌的首选药物。
　　推荐起始剂量为奥美拉唑60mg口服，1/日。H2受体阻滞剂同样有效，但所需要剂量较大。虽然SSA也可同时下调胃泌素和胃酸水平，但因为不是口服制剂而较少使用。长期使用PPI的患者，应每年检测维生素b12的水平。近来有报道长期使用PPI可能会增加骨折尤其是髋骨骨折的风险[60-61]。
　　其他功能性P-NETs：长效SSA对包括RFTS在内的大多数功能性P-NETs均有良好疗效。高血糖素瘤、生长激素瘤及Vip瘤患者对SSA治疗非常敏感。在某些对SSA疗效不佳的功能性P-NETs患者中，&干扰素单药或与SSA联合治疗可控制症状。对于有库欣综合征的患者，应当首选肾上腺皮质激素酶抑制剂（美替拉酮，国内未上市），若疗效不佳应考虑肾上腺切除。长效奥曲肽也有用于库欣综合征的治疗。糖皮质激素受体阻滞剂如米非司酮可用于晚期难治性的异位分泌CRH或ACTH的NETs[62-63]。此外，多巴胺受体激动剂卡麦角林也尝试用于控制异位ACTH分泌[64-65]，但疗效不确定。
　　综上所述，症状控制应首选SSA（联合或不联合干扰素），针对不同的激素可使用相应的拮抗剂抑制其分泌。局部治疗也可取得较好的效果。对转移性胰岛素瘤，可采用依维莫司以及PRRT作为症状控制的二线治疗。见图4。
　　2.8 随访
　　目前认为，所有的NETs都是具有恶性潜能的肿瘤，应该长期随访。根治性切除术后的P-NETs，每6～12个月1次，至少需要随访7年；若出现症状随时复查。对于未手术切除的低危患者，第1年应每3个月随访1次，以后每半年1次，至少3年，之后每年随访1次。出现远处转移的P-NENs患者，应当每3～6个月随访1次。接受治疗的患者随访时间应相应缩短，pnec患者需按照腺癌的随访要求进行。随访内容至少应包括血清CgA、血NSECT或MIR检查，对于表达生长抑素受体2&的P-NENs也可联合SRS进行随访。
　　3、胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NENs）
　　3.1 流行病学
　　GI-NENs包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠NENs，其中回肠、直肠和阑尾NENs最为常见[66]。近年来NENs发病率较前呈上升趋势，表5为欧美国家统计的近年来各部位GI-NENs的发病率。来自日本的数据表明，空、回肠NENs在亚洲人群中的年发病率仅为0.20/10万，而直肠NENs占所有消化道类癌的60%～89%[4]，与欧美国家的差异较大，其他部位NENs无明显差异。我国目前无全面的统计信息，2012年郭林杰等[5]汇总1954年至2011年国内发表的所有相关文献，总结GEP-NETs共11671例，P-NETs最为常见（5807例），占49.8%；其次为直肠NENs（2835例），占24.3%；阑尾NENs（1298例），占11.1%；其他部位NENs所占比例均未超过10%，与日本数据类似。
　　表5 各部位GI-NENs近年来的发病率
欧美国家（SEER为主）
0.30/100,000/年
0.19/100,000/年
0.67～0.81/100,000/年
0.15/100,000/年
0.2/100,000/年
0.86/100,000/年
　　3.2 临床特征及预后
　　3.2.1 胃神经内分泌肿瘤（Gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）
　　g-NENs可分为3型：1型、2型g-NENs是由高胃泌素血症引起的肠嗜铬细胞样细胞瘤（ECLoma）。其中1型g-NENs是由（自身免疫性）萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起[67]，复发率高。
　　临床通常是因消化不良、大细胞或缺铁性贫血行胃镜检查时发现，多数预后良好（NET G1）[68]。常表现为胃底息肉，65%为多发，中位直径为5mm[69]；2型g-NENs则是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症（卓艾综合征）引起，绝大部分患者合并多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）。3型g-NENs较少见，多为散发，不伴随胃部病变。该型恶性度较高（NEC G3），生物学行为类似胃腺癌，治疗方法应参照胃癌。见表6。
　　表6 3种类型g-NENs的临床病理特征
临床病理参数
占g-NENs的比例（%）
小（＜1～2cm），65%的病例多发，78%有息肉
小（＜1～2cm），多发，有息肉
大（＞2cm），单发，有息肉、溃疡
慢性萎缩性胃炎
胃泌素瘤（卓艾综合征）/MEN1
血清胃泌素水平
转移比例（%）
肿瘤相关死亡（%）
　　3.2.2 十二指肠神经内分泌肿瘤（duodenal neuroendocrine neoplasms，d-NENs）
　　75%的d-NENs直径＜2cm，大多局限在黏膜层及黏膜下层，虽然＞95%的d-NENs分泌GI肽/胺（Gastrointestinal peptides/amines），但90%的患者没有症状，临床多由于消化不良行胃镜检查时发现d-NENs[70]。其余10%患者引起的症状包括：ZES（10%）、类癌综合征（4%）以及其他症状（＜1%）。40%～60%的d-NENs伴随区域淋巴结转移[71-73]。
　　d-NENs可分为十二指肠胃泌素瘤（占所有d-NENs的48.3%）、生长抑素瘤[占所有d-NENs的（43&6）%]和无功能性d-NENs。无功能性d-NENs即没有临床症状，但免疫组化提示5羟色胺阳性，占所有d-NENs的（27.6&7.2）%，或降钙素阳性，占所有d-NENs的（9.0&2.5）%，以及十二指肠节细胞性副神经节瘤和NEC[72]。另外，由于壶腹周围NENs与非壶腹周围的d-NENs的临床、病理、免疫组化等特征有较大差异，可将d-NENs分为壶腹周围NENs（占所有d-NENs的20%）及非壶腹周围NENs。50%～60%的壶腹周围NENs存在黄疸，易出现疼痛、呕吐、腹泻等不适[73-74]。壶腹周围NENs更易伴随Recklinghausen's病（约占18%），且25%～100%患者生长抑素的免疫组化为阳性，但是这些肿瘤很少表现出生长抑素分泌相关的临床症状。十二指肠节细胞性副神经节瘤多位于壶腹周围，肿瘤较大，侵犯黏膜肌层，但多数预后良好[73-74]。
　　3.2.3 空回肠NENs
　　占小肠肿瘤的30%～50%。大多是由于发现转移后寻找原发灶或不经意间发现。原发灶引起的最常见的症状为非特异性腹痛[75-77]，腹痛的原因主要包括小肠蠕动障碍、小肠梗阻、肠系膜纤维化导致的肠系膜缺血等。
　　类癌综合征：在转移性小肠NENs中，20%～30%的患者表现出类癌综合征，其中分泌性腹泻占60%～80%，面部潮红占60%～85%，另外约20%表现为类癌心脏病（carcinoid heart disease，CHD）及右心纤维化[77-79]。95%肝转移的患者表现为类癌综合征；而腹膜后转移及卵巢转移（约占5%）分泌过量的速激肽或者5羟色胺可越过肝脏直接引起系统性类癌综合征。此外，肠道缺血也是除类癌综合征外另一可引起腹泻及腹痛症状的因素。见表7。
　　表7 类癌综合征的临床病理特征及相关激素
临床病理参数
发生率（%）
前肠肿瘤：延迟发作，紫红色，局限于面部及躯干部
　　中肠肿瘤：迅速发作，粉红色
5羟色胺、组胺、p物质、前列腺素
5羟色胺、组胺、Vip、前列腺素、胃泌素
长时间、持续的
梗阻、肝肿大、肠缺血、纤维化
5羟色胺、组胺
毛细血管扩张
30（右心）10（左心）
瓣膜病（三尖瓣和肺动脉瓣）、右心衰、呼吸困难
p物质、5羟色胺
　　类癌危象通常是由麻醉或其他侵入性手段，如手术等引起的潜在致命性的激素大量分泌。临床症状表现为面部潮红、高或低血压、腹泻、严重的支气管痉挛和心律失常等。
　　3.2.4 阑尾NENs
　　好发于40岁左右，70%的肿瘤位于阑尾尖部。大部分阑尾NENs在阑尾切除术后被发现，所以没有特异的症状。阑尾可发生杯状细胞类癌和小管状类癌。&1cm、浸润深度在浆膜下或浸润阑尾系膜3mm、切缘阴性的患者在阑尾切除术后无复发风险。而对于阑尾根部、＞2cm以及深度浸润或切缘阳性的患者复发风险较高，可以考虑再次手术。
　　3.2.5 结直肠NENs
　　患者的症状与结直肠癌类似，有功能的肿瘤非常少见。结肠NENs在GI-NENs中预后较差，5年生存率约43%～50%，大部分患者发现时已出现转移，转移型结肠NENs的生存期仅为5个月[78]。直肠NENs大多为直肠息肉，总转移率为23%。＜2cm的息肉极少出现转移，预后良好，内镜下切除可根治。＞2cm的息肉以及淋巴血管侵犯的直肠NENs更易出现转移。各部位NENs的临床表现和生物学行为有较大差异，详见表8。
　　表8 各部位GI-NENs的临床表现
类癌综合征
常见转移部位
1、2型：几乎无症状；3型：疼痛、体重下降、缺铁性贫血
2型易肝及远端淋巴结转移；3型易出现腹腔外转移
疼痛、黄疸、消化不良
区域淋巴结、肝、骨
5羟色胺、速激肽
腹痛（易误诊为应激性肠炎）、体重下降、乏力和发热（少见）、肠梗阻、出血
转移性患者中20%～30%
肝，肠系膜上动脉淋巴结
阑尾切除术后发现（不特异的右下腹腹痛）
肝（预后不良）
突触素、少量5羟色胺、生长抑素
与结肠癌类似：腹泻、腹痛、出血、体重减轻
肝脏、淋巴结、肠系膜或腹膜
胰/肠高糖素
与直肠癌类似：大便习惯改变、便血、肛门症状（里急后重、不适或疼痛）、体重减轻
骨、淋巴结、肝脏
　　3.3 影像学检查
　　GI-NENs主要通过内镜诊断，EUS可以协助局部肿瘤的分期以及内镜下的息肉切除。
　　3.3.1 g-NENs
　　内镜活检应当包括最大的腺瘤的活检、胃窦部（2块）以及胃底（4块）。对于＞1～2cm的g-NENs应当行EUS检查。1型g-NENs不需要常规行CT/MIR/SRS检查，对于＞1～2cm的肿瘤内镜切除前应行超声内镜。2型g-NENs中由于易合并MEN1，应当行全身检查。3型g-NENs应按照胃腺癌进行全身检查。
　　3.3.2 阑尾NENs
　　绝大部分阑尾NENs是在阑尾切除术时发现的。对于最大直径＜1cm、R0切除的患者不用术后行影像学检查。直径在1～2cm之间、R0切除分化良好的患者行腹部CT或MIR除外淋巴结及远处受侵。而对于深度浸润阑尾周围组织或血管受侵或＞2cm的NENs，应按常规进行影像学检查。
　　其他NENs按相应部位的腺癌类型完善全身检查。常规的影像学手段（如CT/MIR）以及特殊检测手段（如SRS/PET）的具体适用范围见P-NENs部分。
　　3.4 生化指标
　　与P-NENs一样，血清CgA是较灵敏的肿瘤标志物，并且可以预测患者的预后。类癌综合征的患者肿瘤分泌5羟色胺，但不建议检测血清5羟色胺。24H尿5羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5HIAA）是5羟色胺的代谢产物，其检测类癌综合征的灵敏度为100%，特异度为85%～90%。对于发现空回肠NENs的灵敏度为70%～75%，特异度为100%[79-80]。但某些食物和药物会导致血浆5HIAA水平升高，如食用香蕉、猕猴桃、菠萝、李子和番茄后，5羟色胺浓度将大幅度升高；食用鳄梨、鸟榄、菠菜、西兰花、椰菜花、茄子、香瓜、椰枣、无花果、柚子和蜜瓜后，5羟色胺浓度会出现中度升高。而能升高5HIAA水平的药物有退热冰、非那西丁、利血平、格利西力（多种咳嗽糖浆的常见成分）和美索巴莫；会降低5HIAA水平的药物有氯普鲁马嗪、肝素、丙咪嗪、异烟肼、左旋多巴、单胺氧化酶抑制剂、乌洛托品、甲基多巴、吩噻嗪、普鲁米近和三环抗抑郁剂。所以，检测时应严格控制饮食，防止出现假阳性及假阴性的情况[81]。
　　不同部位的GI-NENs，必选及可选的生化指标见表9。血CgA是所有GI-NENs必选的生化指标，有类癌综合征的患者均应行24H尿5HIAA的检测。血NES在G1/G2 NENs中没有诊断价值，主要用于协助NEC的诊断。
　　表9 不同部位GI-NENs需检测的生化指标
胃泌素（必查）、Hp抗体、甲功、甲状腺过氧化物酶、胃壁细胞抗体
胃泌素、生长抑素、生长激素、皮质醇
&HcG、胰腺多肽
　　3.5 病理学特征
　　NENs应按组织学和增殖活性分级，根据核分裂象数和（或）ki-67阳性指数两项指标可分为G1、G2、G3，具体内容参见P-NENs部分。病理诊断应当采用，免疫组化除了常规检测CgA和Syn外，不同部位可根据诊断及鉴别诊断的需要增加其他指标。需要特别指出的是：CD56可作为CgA和Syn的辅助标记；S-100辅助诊断节细胞性副神经节瘤；CgB辅助诊断结直肠NETs；黏液和CEA辅助诊断腺神经内分泌癌。
　　不同部位的TNM分期请见附录（除阑尾NENs外，其他均采用UICC-AJCC第7版分期）。
　　3.6 治疗
　　3.6.1 手术治疗
　　对于转移性中肠和后肠NETs，完整切除（R0/R1）可以延长患者的远期生存。
　　3.6.1.1 g-NENs
　　1型g-NENs，建议内镜下切除。＞1cm的息肉应当行EUS后，再进行内镜下切除。肿瘤浸润超过黏膜下层、内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）术后切缘阳性、存在远处转移、淋巴结转移或者低分化（G3）的患者，应当行根治性手术联合淋巴结清扫。胃窦切除或者SSA抑制胃泌素分泌的治疗目前存在争议。2型g-NENs，仅需要行局部切除术。3型g-NENs，应当按照胃癌的处理模式进行手术及术后治疗。
　　3.6.1.2 d-NENs
　　对于&1cm的d-NENs可行内镜下切除，＞2cm或者存在淋巴结转移的肿瘤，无论大小均应手术切除；壶腹周围NENs，无论大小均应行胰十二指肠切除并清扫周围淋巴结（图5）。对于少数潜在可切除肝转移的患者，在不增加手术风险的前提下，可考虑手术联合RFA或单纯RFA治疗。
　　3.6.1.3 空回肠NETs
　　根治性切除＋淋巴结清扫（包括肠系膜周围淋巴结）为首选的治疗方式，有经验的医师可根据患者情况选择腹腔镜下手术。由于接受SSA治疗的患者患胆石症及胆囊炎的几率增高，可考虑术中切除胆囊，但目前没有前瞻性的研究证实患者可以从中获益[82-83]。对于存在远处转移的患者，建议通过多学科讨论制定手术方案，无论转移灶是否可切除，原发灶切除可以为患者带来生存获益，尤其是肝转移和有肠梗阻风险的患者。对于有症状或者为其他治疗做准备的患者可考虑行姑息性减瘤手术。
　　3.6.1.4 阑尾NETs
　　手术方式包括单纯阑尾切除以及右半结肠切除术。＜1cm的肿瘤行单纯阑尾切除即可。但对于极少数位于根部且未完整切除、侵犯系膜＞3mm的肿瘤，可考虑行右半结肠切除术。＞2cm的NENs建议行右半结肠切除术。对于1～2cm之间的肿瘤，由于可能出现淋巴结转移，且阑尾NENs患者的中位年龄在40岁左右，尤其当肿瘤位于阑尾根部（特别是R1切除）、侵犯系膜＞3mm、血管受侵及G2的患者建议行右半结肠切除术[84]。
　　3.6.1.5 结直肠NENs
　　结肠NENs的根治性手术与结肠的手术切除范围及淋巴结清扫类似。但对于转移性结肠NENs手术理念则与腺癌不同，由于易引起梗阻，通常需要切除原发灶，再针对转移灶进行治疗。
　　对于＞2cm、T3/T4、G3或者存在区域淋巴结转移的直肠NENs治疗方法同直肠腺癌。对于＞2cm无远处转移的直肠NENs，可考虑全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）的直肠前切除术（anterior resection，AR）或腹会阴联合切除术（abdominoperineal extirpation，APE）。对于＜2cm肿瘤建议行局部切除。见图6。
　　3.6.1.6 类癌综合征及相关并发症
　　25%～50%的类癌综合征患者合并先天性心脏病（CHD）[85-87]，这些患者的预后差，5年生存率仅约55%；其中CHD是导致患者死亡的主要原因，故所有患者应常规（尤其是术前）采用经胸超声心动图（transthoracic echocardiography）进行排查。CHD主要表现为右心内膜增厚，呈斑点状、纤维化样改变，导致三尖瓣以及肺动脉瓣回缩、固定以及右心功能降低[86-87]。右心室压增高和右房增大可导致卵圆孔重开，从而导致左心受损，这种情况下应行卵圆孔修补术。如果诊断CHD，应当在类癌综合征及肿瘤控制稳定时行瓣膜置换术，若患者存在肝转移，应当在处理肝转移灶前行瓣膜置换术。
　　围手术期应注意控制患者的症状，尤其是伴有类癌综合征的患者，需警惕类癌危象的发生，应在围手术期常规使用SSA[88-89]。
　　与P-NENs一样，肝脏是GI-NENs最容易出现远处转移的部位。合并肝转移的GI-NETs患者可考虑行肝转移灶切除术，对中肠和后肠NETs行肝转移灶切除（R0/R1）可使患者远期生存获益。具体内容参照P-NENs对应部分。
　　3.6.2 局部治疗
　　局部治疗主要是针对肝转移灶的RFA、TACE等，具体内容参照P-NENs部分。
　　3.6.3 PRRT
　　SRS阳性的GI-NENs（G1/G2）患者可考虑PRRT治疗。一项总结多个欧洲Ⅱ期临床试验的分析发现，1000余例GEP-NENs患者的有效率为20%～40%，胰腺NENs的有效率高于小肠NENs[43]。
　　3.6.4 药物治疗
　　目前可用于GI-NENs的药物主要有SSA、干扰素、依维莫司、化疗药物等。其中，化疗药物主要用于转移性NETs（G2）以及任何部位的G3患者，具体方案见P-NENs部分。但对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者，可考虑每3～12个月进行和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。
　　一项大型、前瞻性、随机对照Ⅲ期临床研究（PROMID）证明，长效奥曲肽明显延长中肠NETs患者的中位TTP（14.3个月VS6.0个月，p＜0.001）[90]。因此，长效奥曲肽能够提高分化良好的转移性NETs患者的TTP，建议作为有功能或无功能进展期中肠NETs（G1）的一线治疗。对存在类癌综合征的患者，奥曲肽可有效控制症状，使腹泻及潮红发生率明显降低[91-92]。
　　另一项大型的前瞻性Ⅲ期临床研究（RADIANT2）[93]，比较了依维莫司或安慰剂联合长效奥曲肽治疗胰腺外NETs，尤其是合并类癌综合征的小肠NETs的疗效。结果依维莫司联合长效奥曲肽组的中位PFS为16.4个月，安慰剂联合长效奥曲肽组的中位PFS为11.3个月，但是两组间差异未达到显着性。由于转移性GI-NENs无其他药物治疗的循征医学证据，在SSA、IFN、PRRT以及局部治疗失败后，可以选择依维莫司进行治疗。
　　目前没有大样本的数据支持舒尼替尼在GI-NETs的应用。一项小样本的Ⅱ期临床研究，共纳入41例非胰腺NETs患者，其中半数以上患者接受舒尼替尼联合SSA治疗。本研究因为入组基线时，对上一个治疗方案是否疾病进展未作要求，结果肿瘤部分缓解率仅为2%，中位TTP为10个月[56]，所以其应用价值还有待进一步的研究证实。
　　3.7 随访
　　随访应包括生化指标（血CgA）、常规影像学检查（CT/MIR）以及内镜检查。对于R0/R1切除的NETs（G1/G2），建议每3～6个月复查CT或MIR；对于NEC（G3）应每2～3个月进行复查。若18～24个月后肿瘤仍表达生长抑素受体2亚型，建议随访时包括SRS或68镓标记的PET/CT。
　　3.7.1 g-NENs
　　未复发的1型g-NENs应每2年复查胃镜；复发的1型、所有2型g-NENs应每年复查胃镜。3型g-NENs术后应按照胃腺癌的要求进行复查。
　　3.7.2 d-NENs
　　复查项目包括腹部CT或超声、血CgA和SRS。对于内镜下完整切除后、无症状的患者，应在半年、2年和3年时复查；根治手术后的患者，建议第1年每半年复查1次，以后每年复查1次，至少随访3年；不可切除、存在远处转移以及因没有症状或疾病进展缓慢无需治疗的患者应当每3～6个月复查1次；接受治疗的患者，应根据治疗方案定期复查并评估毒副反应。
　　3.7.3 空回肠NENs
　　复查项目应包括血清CgA、24H尿5HIAA和CT。根治性切除后，G1/G2患者应每6～12个月复查1次，G3患者应每3个月复查1次。未行根治性切除的G1患者每6个月复查1次，G2及极少数G3患者每3个月复查1次。由于术后25年仅有20%的患者不复发，应当终生随访[94-95]。
　　3.7.4 阑尾NENs
　　对于＜1cm或1～2cmR0切除之后的患者不需随访。而对于有危险因素（阑尾周围深度浸润或血管侵犯）、R1切除、肿瘤＞2cm患者，建议第1年每半年复查1次，以后每年复查1次。
　　3.7.5 结直肠NENs
　　G1～G2：每年复查1次；G3：＜2cm者，每年复查1次；＞2cm者，第1年每4～6个月复查1次，以后每年复查1次。
　　4、结语
　　由于我国的临床医师对于GEP-NENs的认识及治疗尚处于起步阶段，许多问题缺乏国内充分的循征医学证据。本共识主要是在参考国际指南的基础上，多学科专家反复讨论形成的，旨在提示临床医师在工作中应注意鉴别NENs与相关学科常见疾病，规范其诊断和治疗。本共识仅作为NENs诊疗参考，针对具体的患者，临床医师应当综合各方面的情况进行个体化的诊疗。
　　附录1：证据水平
　　Ⅰ：至少一项设计良好（偏倚可能性小）的大型随机临床试验或涉及多个结果较为统一的高质量随机临床试验的荟萃分析
　　Ⅱ：小型随机临床试验；可能具有偏倚的大型临床试验（试验质量不够好）；该类试验的荟萃分析或基于结果差异较大的随机临床试验的荟萃分析
　　Ⅲ：前瞻性队列研究
　　Ⅳ：回顾性队列研究或病例对照研究
　　Ⅴ：未设对照的研究、病例报告或专家观点
　　附录2：
　　各部位TNM分期（AJCC），阑尾分期建议采用ENETS版
　　共识专家组组长：徐建明、梁后杰
　　共识专家组成员（姓氏拼音为序）：白玉贤、白春梅、陈功、戴广海、丁克峰、顾康生、顾峰、郝纯益、侯英勇、楼文辉、李恩孝、李洁、李国立、李醒亚、李进、刘天舒、孟志强、马冬、秦叔逵、孙国平、殷咏梅、王理伟、王新、谢德荣、徐农、熊建萍、叶庆、依荷芭莉迟、、郑杰、周云、、张太平、朱梁军、张俊、张涛
　　学术秘书：贾茹
　　参考文献：（略）
责任编辑: 巫哲
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